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学术带头人著名期刊发表癌症相关组蛋白新发

2018-12-01 08:44:04

学术带头人着名期刊发表癌症相关组蛋白新发现

生物通报道:毕业于南京大学化学系的丁建平博士主要的研究方向是染色质修饰蛋白质的结构生物学,这位杰出青年学术带头人在这一领域获得了许多重要的成果,现已在国际重要学术刊物上发表研究论文80多篇,其中包括Nature、Nature Struct Biol、PNAS、EMBO J、J Biol Chem、Nucleic Acid Res、Structure、J Mol Biol、Biochem J、Virology等。近期其研究组又获得了癌症相关组蛋白修饰研究的新成果。

组蛋白甲基修饰酶在多种生物过程如异染色质形成、X染色体失活、转录调控中发挥重要功能。目前发现的组蛋白赖氨酸甲基转移酶中,多数为含有SET结构域的蛋白质,其中有一类较为特殊,它们的SET结构域被一个嵌入的MYND结构域分隔成为两部分,这类蛋白质也因此得名为Smyd(含有SET结构域和MYND结构域的)家族蛋白。Smyd3隶属于Smyd家族,能特异性地催化组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)的甲基化,从而调控靶标基因的转录。此外,Smyd3催化血管内皮生长因子受体1第831位赖氨酸的甲基化以增强其激酶活性。现已有证据表明Smyd3与肝癌和结肠癌的发生发展相关。

丁建平研究组最新文章揭示了癌症相关组蛋白赖氨酸甲基转移酶Smyd3具有的独特性质,对相关疾病的诊疗及潜在药物开发具有重要意义。这一研究成果公布在英国着名杂志《Nucleic Acids Research》上。

丁建平组博士生徐曙彤等人解析了全长的人源Smyd3蛋白和辅因子产物腺苷高半胱氨酸的复合物晶体结构。结构分析和比对显示Smyd3在SET结构域之后紧接有一个结合锌离子且三级结构较为独特的post-SET结构域,而C端区域主要包含了一个TPR结构域, SET、post-SET和TPR结构域共同组成了一个窄而深的底物结合口袋。这是含SET结构域的赖氨酸甲基转移酶中除SET结构域以及其两端紧连的pre-SET/post-SET结构域之外其他区域也参与活性位点形成的首次报道。结合生化数据,发现post-SET结构域和TPR结构域在催化过程中发挥重要作用,而第239位的酪氨酸的酚羟基则是Smyd3发挥酶活所必需的。嵌入SET结构域中的MYND结构域位于底物结合口袋的附近,其表面带有大量的正电荷。进一步的生化实验结果显示DNA能结合并增强Smyd3的组蛋白甲基转移酶活性,而这个过程极有可能是通过MYND结构域与DNA直接结合来介导的。这些研究结果揭示了Smyd3的独特特征,阐述了Smyd3发挥甲基转移酶活性的结构基础和可能的调控机制,对相关疾病的诊疗及潜在药物开发具有重要意义。原文摘要:

Structural and biochemical studies of human lysine methyltransferase Smyd3 reveal the important functional roles of its post-SET and TPR domains and the regulation of its activity by DNA e SET- and MYND-domain containing (Smyd) proteins constitute a special subfamily of the SET-containing lysine methyltransferases. Here we present the structure of full-length human Smyd3 in complex with S-adenosyl-l-homocysteine at 2.8 resolution. Smyd3 affords the first example that other region(s) besides the SET domain and its flanking regions participate in the formation of the active site. Structural analysis shows that the previously uncharacterized C-terminal domain of Smyd3 contains a tetratrico-peptide repeat (TPR) domain which together with the SET and post-SET domains forms a deep, narrow substrate binding pocket. Our data demonstrate the important roles of both TPR and post-SET domains in the histone lysine methyltransferase (HKMT) activity of Smyd3, and show that the hydroxyl group of Tyr239 is critical for the enzymatic activity. The characteristic MYND domain is located nearby to the substrate binding pocket and exhibits a largely positively charged surface. Further biochemical assays show that DNA binding of Smyd3 can stimulate its HKMT activity and the process may be mediated via the MYND domain through direct DNA binding.

作者简介:

附:丁建平 所系名称 生化与细胞所 专业名称 生物化学与分子生物学 技术职务 研究员 行政职务 研究组长 Mail地址 jpding@ 研究方向 生物大分子的结构和功能 研究工作 研究领域为结构生物学,研究工作主要是运用蛋白质结晶学、分子生物学、生物化学、细胞生物学等方法,研究生物大分子的结构和功能。目前研究工作主要围绕一些具有重要生物学意义、并且与重要疾病相关的人源蛋白质的结构和功能进行研究,特别是参与染色质修饰的蛋白质、参与营养和能量调节的mTOR信号转导通路的蛋白质、以及参与合成和分解代谢过程的重要酶蛋白等。近五年来主持、参与并完成国家、科学院和地方政府的多项重大研究项目。现已在国际重要学术刊物上发表研究论文80多篇,其中包括Nature、Nature Struct Biol、PNAS、EMBO J、J Biol Chem、Nucleic Acid Res、Structure、J Mol Biol、Biochem J、Virology等。这些研究工作不仅阐述了一些重要蛋白质分子的生物功能的结构基础、反应机理、结构和功能的关系等一系列科学问题,具有重大的科学意义;同时还为探索与这些蛋白的功能失调相关的疾病的发病机理、寻找疾病诊断的新靶标和新方法、设计和开发抗病毒和抗疾病药物等奠定了分子基础,具有重要的潜在应用价值。 个人简介 1982年1月毕业于南京大学化学系,获理学学士学位;1984年10月毕业于中山大学化学系,获理学硕士学位;1987年10月毕业于复旦大学化学系,获理学博士学位。1987年11月至1989年6月,中国科学院上海硅酸盐研究所,博士后。1989年7月至1991年8月,联邦德国柏林自由大学结晶学研究所,洪堡基金会奖研金学者。1991年9月至2001年1月,美国新泽西州罗格斯大学,先后任化学和化学生物学系助理教授、副教授和高级生物技术和医学研究中心研究员。2000年11月起,任中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员,为中国科学院“百人计划”引进的杰出青年学术带头人,获得2001年国家杰出青年基金资助,2006年入选新世纪百千万人才工程国家级人选。现任中国生物化学与分子生物学学会理事、蛋白质组学专业委员会主任委员、蛋白质专业委员会副主任委员、中国生物物理学会理事、中国晶体学会副秘书长和常务理事、亚洲晶体学会理事会中国代表、中国物理学会同步辐射专业委员会委员等;中国《生物化学与生物物理学报》、《生物化学与生物物理进展》和《生命的化学》编委、英国《The Biochemical Journal》顾问委员会委员等。

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